Dermatologie | Therapie 20.03.2017

Das Wirkspektrum juckreizhemmender JAK-Inhibitoren – breiter als gedacht

Die juckreizhemmende Wirkung von Januskinase-Inhibitoren bei Patienten mit atopischer Dermatitis ist unumstritten. Hinter diesem Effekt scheint sich aber mehr zu verbergen als die alleinige Hemmung von pruritogenen Zytokinen.

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Januskinase-(JAK-)Inhibitoren, wie der für den Hund zugelassene JAK-Inhibitor Oclacitinib, haben eine rasche und nachhaltige juckreizhemmende Wirkung. Bisher wird das vor allem auf die Inhibierung von Januskinase-abhängigen Signalwegen pruritogener Zytokine (z. B. IL-31) zurückgeführt. Dies allein ist aber, wie die Autoren herausfanden, nicht die einzige Erklärung für die schnelle und nachhaltige Wirkung.

Auf der Suche nach weiteren Mechanismen
Um weitere Wirkmechanismen aufzudecken, wurde der juckreiz­hemmende Effekt der beiden JAK-Inhibitoren Oclacitinib und Tofacitinib mit In-vitro- (Zellkulturen sensibler Neurone aus Spinalganglien) und In-vivo-Versuchen (Mausmodelle für Juckreiz und Schmerz) genauer untersucht. Als Reizauslöser (Stimuli) wurden in den Versuchen sowohl JAK-abhängig (z. B. IL-31) als auch JAK-unabhängig wirkende Pruritogene (z. B. TNF-M, Histamin oder auch Serotonin) verwendet.
Interessanterweise konnten die beiden JAK-Inhibitoren auch die Antwort von einigen Pruritogenen hemmen, die über JAK-unabhängige Signalwege laufen (wie TNF-M, Histamin und Chloroquin). Dies legte den Schluss nahe, dass JAK-Inhibitoren auch Signalwege hemmen, die nicht über Januskinasen gesteuert werden.

Mehr drin als gedacht
Eine zweite interessante Beobachtung konnte gemacht werden, als Capsaicin als Stimulus verwendet wurde. Es zeigte sich, dass mit dem Einsatz von JAK-Inhibitoren nicht nur der Juckreiz durch verschiedene Pruritogene, sondern sogar (Capsaicin-induzierte) Schmerzen reduziert werden konnten. Dies ist insofern interessant, da Capsaicin ein spezifischer Agonist des Schmerzrezeptors TRPV1 ist (transient receptor potential cation channel subfamily V member 1, früher auch Capsaicin-Rezeptor genannt). TRPV1 ist aber nicht nur für die Weiterleitung von Schmerzen von Bedeutung, sondern spielt auch beim Juckreiz eine Rolle. Juckreiz induzierende Substanzen wie Histamin und Chloroquin benötigen für ihre Wirkung eine Aktivierung von TRPV1 und selbst für IL-31 ist bekannt, dass die Juckreizinduzierung auch von TRPV1-exprimierenden Neuronen abhängig ist. Der Wirkmechanismus von Serotonin, der in diesen Versuchen nicht inhibiert werden konnte, ist dagegen mit einem anderen Rezeptor assoziiert.
Dies alles legt den starken Verdacht nahe, dass der antipruritische Effekt von Oclacitinib und Tofacitinib nicht allein auf eine Inhibierung der Januskinase beschränkt ist, sondern auch eine direkte Inhibierung des TRPV1-Rezeptors beinhaltet.

Fazit
Der juckreizstillende Effekt von JAK-Inhibitoren ist bekannterweise sowohl beim Hund als auch bei Menschen mit Psoriasis schnell und nachhaltig. Diese Wirkung lässt sich nicht wirklich allein damit erklären, dass einige Juckreiz auslösende Zytokine wie IL-31 gehemmt werden. Die direkte und hemmende Wirkung auf den Schmerzrezeptor TRPV1 ist hier mit hoher Wahrscheinlichkeit der noch fehlende Baustein, um die breite Juckreizhemmung von Oclacitinib und Tofacitinib zu erklären. Der Wirkmechanismus von JAK-Inhibitoren zeigt sich damit weit komplexer als ursprünglich vermutet. Daneben deutet die Reaktion auf Capsaicin darauf hin, dass durch die abgeschwächte Schmerzentstehung über TRPV1 möglicherweise ein zusätzlicher Benefit für die Patienten entsteht. (gb)

Original: Fukuyama T, Ganchingco JR, Mishra SK, Olivry T, Rzagalinski I, Volmer DA, Bäumer W (2017): Janus-kinase inhibitors display broad anti-itch properties – a possible link via the TRPV1-receptor. J Allergy Clin Immunol, in press.