Kleintierpraxis 15.12.2019

Erste klinische Erhebungen zur Überlebensrate von Hunden mit Übergangszellkarzinom und BRAF-Mutation V595E

First clinical studies on survival rate of dogs with transitional cell carcinoma and BRAF mutation V595E

Zusammenfassung
Mittels DNA-Sequenzierung lassen sich Hunde mit Übergangszellkarzinom (ÜZK) in BRAF-Gen-V595E-Mutanten und Wildtypen differenzieren. Ziel der vorliegenden Studie war es, beide Gruppen hinsichtlich Tumorvariablen und Überlebensdaten zu vergleichen. Zu diesem Zweck wurden retrospektiv über einen Zeitraum von drei Jahren Krankenakten von Hunden ausgewertet, bei denen aus transurethralen Gewebebiopsien ein ÜZK pathohistologisch diagnostiziert wurde und noch genügend Material für eine Genanalyse zur Verfügung stand. Eine DNA-Isolierung aus Tumorzellen erfolgte mit einem kommerziellen Testkit. Das Vorliegen einer BRAF-Mutation wurde mittels Sanger-Sequenzierung untersucht.
Anamnese, Krankheitsverlauf, urethrozystoskopischer Befund, Metastasierungsstatus, basierend auf Thoraxröntgen und Abdomensonografie, sowie Behandlungsmodalitäten wurden aus den Akten erfasst. Diskrete Tumorvariablen wurden zwischen Mutanten und Wildtypen mittels Fisher-Exakt-Test verglichen, Überlebenszeiten mittels Kaplan-Meier-Plots errechnet. Die Studienpopulation umfasste insgesamt 29 Hunde im mittleren Alter von 10,8 Jahren bei einer Geschlechtsverteilung von 3:1 zwischen Hündinnen und Rüden mit folgenden weiteren Tumorvariablen: Zum Zeitpunkt der Diagnose war die Harnröhre in 19/29 (65,5 %) aller Fälle betroffen. Bei 10/27 (37,2 %) der Hunde waren lymphogene Metastasen, bei 6/27 (22,2 %) der Hunde waren hämatogene Metastasen dokumentiert. Das pathohistologische Grading ergab bei 18/25 (72,0 %) der Hunde einen high-grade Tumor, bei 7/25 (28,0 % ) einen low-grade Tumor. Bei 16 vo 29 Hunden (55,2 %) lag eine BRAF-Mutation V595E vor, bei den übrigen 13/29 Hunden (44,8 % ) nicht. Zwischen Mutanten und Wildtypen gab es keinen signifikanten Unterschied in den genannten Tumorvariablen. Behandlungsmodalitäten basierten auf einer palliativen transurethralen Laserablation, einer nichtsteroidalen oder metronomischen Chemotherapie, einer Harnblasenteilresektion, einer Kombination daraus oder auf keiner Therapie. Vom Zeitpunkt der Diagnose an betrug die mediane Überlebenszeit für BRAF-Mutanten elf Monate, für Wildtypen fünf Monate, ohne signifikanten Unterschied (p = 0,10) zum gewählten Signifikanzniveau (p < 0,05). Mutanten und Wildtypen waren in dieser Studie klinisch nicht differenzierbar. Durch zwischenzeitliche Einführung des BRAF-Tests in die kommerzielle Routinelabordiagnostik könnten größere Fallzahlen zeigen, ob eine BRAF-Mutation V595E per se einen günstigen Einfluss auf die Überlebenszeit von Hunden mit ÜZK hat.

Schlüsselwörter
Übergangszellkarzinom, Hund, BRAF-Mutation, kumulatives Überleben

Summary
In dogs with transitional cell carcinoma (TCC), DNA sequencing permits the differentiation of BRAF gene V595E mutant dogs from wildtype dogs. The aim of the present study was to
compare both groups with regard to tumour variables and survival rate. Over a period of three years, medical records of dogs were retrospectively screened for TCC diagnosed histopathologically from transurethral biopsies. Only cases in which sufficient biopsy material was still available for genetic analysis were included in the study. DNA isolation from tumour cells was carried out with commercially available test kits. The presence of the BRAF mutation V595E was examined by Sanger sequencing. Information about the dogs’ clinical history, urethrocystoscopic findings, metastatic spread (as evinced by thoracic X-ray and transabdominal ultrasonography) and the treatment modalities used were gleaned from the clinical records. Discrete tumour variables of mutant and wildtype dogs were compared using Fisher’s exact test. The survival rates were calculated with Kaplan-Meier plots. The study population consisted of a total number of 29 dogs. The average age of the dogs was 10.8 years and the sex distribution was three females to one male. At the time of diagnosis, TCC was found in the urethra in 19/29 dogs (65.5%). Local lymphatic spread was diagnosed in 10/27 (37.2%), while distant metastatic spread was diagnosed in 6/27 (22.2%). Pathological grading revealed high-grade tumours in 18/25 cases (72.0%) and low-grade ones in 7/25 cases (28.0%). A BRAF mutation V595E was found in 16 of the 29 dogs (55.2%), but not in the other 13 (44.8%). There was no statistical difference in any of the tumour variables between the mutant and wildtype dogs. The treatment modalities consisted of palliative transurethral laser ablation, non-steroidal or metronomic chemotherapy, partial bladder resection, a combination thereof, or of no treatment at all. From the time of diagnosis of TCC, the mutant dogs and wildtype dogs had a median survival time of eleven months and five months, respectively. There was no significant difference between the survival times of the two groups (p<0.05). In this study, mutant dogs and wildtype dogs could not be differentiated clinically. With the meanwhile introduction of BRAF testing into commercial routine laboratory analysis, further studies on a larger population of dogs with TCC are needed to show whether a BRAF V595E mutation could per se prove to be a positive prognostic factor for survival.

Keywords
Transitional cell carcinoma, dog, BRAF mutation, survival

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