Journal Club 08.07.2018

Juckreiz ade? Neuer Therapieansatz für CAD

Den Juckreiz zu unterbinden, ist ein essenzieller Schritt bei der Therapie der caninen atopischen Dermatitis (CAD). Jetzt haben Forscher hierfür einen therapeutischen Impfstoff entwickelt.

Eine zentrale Rolle für die Entstehung und Unterhaltung des Juckreizes bei der caninen atopischen Dermatitis (CAD) spielt das Zytokin IL-31. Kann man es hemmen bzw. blockieren und so eine Rezeptorbindung verhindern, wirkt sich dies positiv auf den Juckreiz aus. IL-31 ist daher ein wichtiger Angriffspunkt für die Juckreiztherapie bei der CAD. Dies zeigen zwei bereits zugelassene Medikamente, die genau hier ansetzen.
So führt zum Beispiel der Januskinase-( JAK-)Inhibitor Oclacitinib zur Blockade einer Vielzahl von Zytokinen, unter anderem eben auch IL-31. Noch spezifischer ist der monoklonale Antikörper Lokivetmab, der 2017 in Deutschland auf den Markt gekommen ist und sich zielgenau gegen IL-31 richtet. Beide Medikamente werden erfolgreich eingesetzt, haben aber den Nachteil, dass sie relativ häufig gegeben werden müssen. Dies stellt nicht nur die Compliance auf die Probe, sondern ist auf Dauer auch kostenintensiv.

So einfach und doch genial
Eine Forschergruppe um den Schweizer Immunologen und Humanmediziner Martin Bachmann ist nun noch einen Schritt weiter gegangen. Ihre Idee: den Hund die Antikörper selbst produzieren lassen, und zwar mit einem therapeutischen Impfstoff speziell gegen das canine IL-31.
Hierfür haben die Forscher canines IL-31 an ein virusähnliches Partikel (VLP) gekoppelt, was in diesem Fall auf einem Pflanzenvirus, dem Gurkenmosaikvirus (CMVTT), basierte. Das VLP selbst dient dabei nur als Plattform, um das IL-31 vielfach zu präsentieren und eine entsprechende und gute Immunantwort auszulösen.

Wirksamkeit auf dem Prüfstand
Getestet wurde der Impfstoff an Hunden, die zuvor „erfolgreich“ gegen Hausstaubmilben sensibilisiert wurden. In der Versuchsphase erhielten diese Hunde dann dreimal im Abstand von drei Wochen eine Impfung (Tag 0: 100 μg, Wochen 3 und 6: je 300 μg CMVTT). Die Studie war geblindet, Kontrollhunde erhielten nur das Adjuvans.
Alle geimpften Hunde zeigten eine robuste Immunantwort, wobei der höchste Antikörpertiter bei den meisten Tieren nach der dritten Impfung erreicht wurde und danach wieder langsam abfiel. Mit diesem Verlauf im Einklang waren auch die Veränderungen beim Juckreiz erfreulich. War der Juckreiz vor dem Versuchsbeginn noch bei allen Hunden vergleichbar, zeigten Hunde aus der geimpften Gruppe, nachdem sie dem Allergen ausgesetzt wurden, deutlich weniger Juckreiz als Hunde der Kontrollgruppe. Besonders deutlich war der Unterschied kurz nach den Impfungen, wenn die Antikörpertiter hoch waren.

Fazit
Auch wenn dies erst der Anfang ist: Der neu entwickelte Impfstoff könnte einen großen Durchbruch bei der Behandlung der CAD bedeuten. Ob als Zusatztherapie oder Alternative zu bereits bestehenden Therapiemöglichkeiten: Die Ergebnisse dieser ersten Studie sind vielversprechend. Der Impfstoff führte in der hier angewandten Dosierung zu einer protektiven Immunantwort und wurde von den Tieren gut vertragen. Impfstoffe haben zudem generell den Vorteil, dass sie eine hohe Spezifität besitzen und recht große Anwendungsintervalle haben. Nicht zuletzt könnten die hier gewonnenen Erkenntnisse zum Hund möglicherweise auch für einen vergleichbaren Impfstoff beim Menschen genutzt werden.
GERDA BÄUMER

Originalpublikation:
Bachmann MF, Zeltins A, Kalnins G, Balke I, Fischer N, Rostaher A, Tars K, Favrot C (2018): Vaccination against IL-31 for the treatment of atopic dermatitis in dogs. J Allergy Clin Immunol: DOI 10.1016/j.jaci.2017.12.994.

Fünf Fragen an die Autoren Martin Bachmann und Claude Favrot

IL-31 ist nicht alleine für den Juckreiz verantwortlich. Kann der Impfstoff den Pruritus also höchstens mindern?
»»Favrot: Es wurde bewiesen, dass IL-31 der Hauptauslöser von Juckreiz beim Hund ist. Daher ist die Juckreiz stillende Wirkung bei einer Blockierung von IL-31 auch so hoch. Trotzdem kann man nicht ausschließen, dass die Wirkung bei einigen Tieren nicht ausreicht.

Gibt es Hunde, für die sich diese Impfung eventuell nicht eignet?
»»Favrot: Im Prinzip kann jeder Hund diese Impfung bekommen – unabhängig davon, in welchem Stadium der atopischen Dermatitis er sich befindet. Wir gehen aber davon aus, dass die Impfung wahrscheinlich besser bei der Prävention von Rückfällen funktionieren wird, als bei der Behandlung von Hunden mit akuten Schüben. Denn in der aktiven Phase
gibt es neben vielen aktivierten Entzündungsprozessen auch viele verschiedene Juckreiz-Pathways.

Könnte das Blockieren von IL-31 noch andere immunmodulierende Effekte haben?
»»Favrot: Ein Blockieren von IL-31 ist sicherlich auch bei allen anderen Erkrankungen hilfreich, bei denen Juckreiz ausgelöst wird. Welche Rolle IL-31 darüber hinaus bei anderen Erkrankungen des Hundes spielt, ist allerdings nicht bekannt. Kontraindikationen gibt es nach derzeitigem Kenntnisstand nicht.

Wieso haben Sie die Dosis nach der ersten Impfung erhöht?
»»Bachmann: Die erste Dosis wurde niedrig gewählt, weil die Möglichkeit bestand, dass der Impfstoff selbst einen Juckreiz auslösen könnte. Dies war aber erfreulicherweise nicht der Fall.

Welche Langzeit-Nebenwirkungen könnten auftreten?
»»Bachmann: Langzeitwirkungen können im Moment nur indirekt über die Nebenwirkungen anderer Medikamente beurteilt werden, die einen ähnlichen Wirkmechanismus haben. Dies gilt vor allem für den Antikörper gegen IL-31, der in den USA und seit letztem Jahr auch in Deutschland für den Hund zugelassen ist. Dieser Antikörper zeigt eine sehr gute Verträglichkeit.

Martin Bachmann, Leiter des Fachbereichs Immunologie an der Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie der Uni Bern
Claude Favrot, Leiter der Dermatologie in der Klinik für Kleintiermedizin der Universität Zürich